根據糖尿病大師 Defronzo 教授的研究,「胰島素分泌不足」、「肝臟葡萄糖輸出增加」、「周邊葡萄糖利用率下降」,一直被認為是造成第 2 型糖尿病的核心病理機轉。而後,隨著糖尿病的研究進展,「腦部神經傳導功能障礙」、「昇糖素分泌增加」、「腸泌素分泌/敏感性降低」、「腎臟葡萄糖再吸收增強」,以及「脂肪分解增加」等因素,也被認為跟高血糖有相關。
腦部神經傳導功能失能 (Brain insulin resistance/ neurotransmitter dysfunction)
正常情況下,胰島素會作用在腦部,降低進食、減少能量攝取。然而,對於第 2 型糖尿病人來說,負責調控食慾的神經中樞 (appetite center),卻對血液的高胰島素濃度 (hyperinsulinemia) 失去反應,這種情況在糖尿病合併肥胖的病人更為嚴重,最終導致飲食過量,造成高血糖。
此外,我們都知道瘦體素 (leptin) 具有抑制食慾的功能。但是,在第 2 型糖尿病合併肥胖病人身上,食慾中樞對瘦體素卻似乎失去反應。最後,下視丘中的多巴胺 (dopamine) 濃度下降,中樞神經的兒茶酚胺 (Catecholamines) 增加,也會影響食慾,甚至可能會造成肝臟跟週邊組織 (例:肌肉) 產生胰島素阻抗。
肝臟醣質新生 提高 (Increased hepatic glucose production)
肝臟負責儲存肝醣,同時具有醣質新生的功能,可以調控體內的血糖濃度。然而,當肝臟醣質新生 提高,葡萄糖輸出增加,導致高血糖時,葡萄糖毒性 (glucotoxicity) 會對 β 細胞產生不良影響,加速 β 細胞死亡跟胰島素阻抗,形成惡性循環。
胰島素分泌不足 (Impaired insulin secretion)
在疾病早期階段,為了因應空腹血糖偏高跟胰島素阻抗,胰臟會加班,生產更多胰島素。可是,一直被凹做事都沒有休假,久了胰臟就過勞,β 細胞分泌的胰島素量逐漸下降,導致葡萄糖耐受不良 (Impaired glucose tolerance, IGT),最後血糖一發不可收拾。
昇糖素分泌增加 (Increased glucagon secretion)
昇糖素 (glucagon),顧名思義,就是具有升高血糖的功能。當胰臟 α 細胞的昇糖素分泌增加,以及肝臟對昇糖素的敏感度提高,都會對血糖控制產生不良影響。根據研究,跟正常人相比,第 2 型糖尿病人血中的昇糖素濃度會偏高 ; 昇糖素濃度偏高,會刺激肝臟輸出葡萄糖,造成高血糖。
腸泌素分泌/敏感性降低 (Reduced incretin secretion/sensitivity)
腸泌素包括了昇糖素類似胜肽 (Glucagon-like peptide 1,GLP-1) 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP),具有調控血糖的功能。這兩種腸泌素、都能夠促使胰臟分泌胰島素,而且,昇糖素類似胜肽 (GLP-1) 還能夠抑制昇糖素分泌、降低胃排空、抑制食慾。因此,腸泌素分泌量下降,或是,體內跟血糖調控相關的細胞,對腸泌素的反應降低時,就會出現高血糖。
腎臟葡萄糖再吸收增強 (Enhanced renal glucose reabsorption)
一般來說,正常情況下,從腎臟腎絲球過濾出去的葡萄糖,一天大約有 180 公克 (180 g/day) ; 這些過濾出去的葡萄糖,有 90% 會在近端腎小管,被鈉-葡萄糖共同輸送器-2 (Sodium-glucose co-transporter 2) 再吸收,剩下的 10%,則會被近端腎小管下降枝的鈉-葡萄糖共同輸送器-1 (Sodium-glucose co-transporter 1) 所吸收。
所以說,對於沒有糖尿病的人而言,血糖只要在 180~200 mg/dl 以內,尿液中都不應該有葡萄糖 ; 如果小便時有螞蟻靠近的話,建議可以進一步檢查看看喔😂😂😂
理想狀況下,為了應付血糖過高,腎臟應該要排出更多的糖份,來降低血糖 ; 相反地,糖尿病人的腎臟,卻會再吸收更多葡萄糖,惡化高血糖,形成惡性循環。因此,使用鈉-葡萄糖共同輸送器-2 抑制劑 (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor),來抑制葡萄糖再吸收,就具有降低血糖的效果。
肌肉葡萄糖利用下降 (Decreased muscle glucose uptake)
肌肉細胞表面,有葡萄糖載運體(Glucose Transporter-4, GLUT-4)。在胰島素的幫助下,葡萄糖會藉由載運體,進入肌肉細胞,所以,肌肉本身具有調控血糖的功能,廣義上來說,也可算是內分泌器官。當肌肉利用葡萄糖的效率下降時,過高的血糖會產生葡萄糖毒性 (glucotoxicity),加速 β 細胞衰竭跟惡化胰島素阻抗。
脂肪分解增加 (Increased lipolysis)
脂肪細胞代謝失衡,會惡化葡萄糖耐受不良。胰島素本身具有抗脂肪分解 (antilipolytic effect) 的作用,當脂肪細胞失能時,脂肪細胞對於胰島素會失去反應,導致血中的游離脂肪酸 (free fatty acid) 濃度升高,同時,細胞中的毒性脂質代謝物會增加 (fatty acyl coenzyme A, diacylglycerol, and ceramide),最後造成肌肉跟肝臟胰島素阻抗,以及加速 β 細胞衰竭。
總結
上述這八種病理因素,都會造成高血糖,甚至互相影響,形成惡性循環 ; 而且,不同的病人,甚至在不同的疾病階段,每項因素的比重也不一樣。對第 1 型糖尿病來說,主要是胰臟的 β 細胞衰竭,胰島素分泌量下降 ; 第 2 型糖尿病,一開始是胰島素阻抗,疾病進展到後期,胰島素分泌量也會降低,這也是為什麼罹患第 2 型糖尿病多年的病患,仍需胰島素治療,才能把血糖控制穩定。
根據不同病理機轉,選用不同的血糖藥,方可達到事半功倍效果。目前,糖尿病治療傾向個人化,根據每個病人的病情,給予不同治療處方。治療目標,除了著重在降低血糖,也強調早期使用胰島素 ; 同時,針對高心血管風險的病人,建議儘早使用降低心血管風險的藥物。
*參考資料
1.Ele Ferrannini, Ralph A. DeFronzo. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. European Heart Journal (2015) 36, 2288–2296.
2.DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(suppl 2): S127-S138.
3.Ralph A. DeFronzo, MD, Curtis L. Triplitt, PharmD, CDE, Muhammad Abdul-Ghani, MD and Eugenio Cersosimo, MD. Novel Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Spectrum Volume 27, Number 2, 2014.
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